Resident Evil 5 گیمر در نقش Chris Redfield(که در Resident Evil و RE Code: Veronica حضور داشت) بازی می‌کند. گیم‌پلی بازی شباهت زیادی به شماره‌ی چهارم دارد؛ ولی از نظر بصری(مخصوصا نورپردازی) تحول بزرگی در این بازی بوجود آمده. یکی از تغییرات جالب بازی، خیالاتی شدن شخصیت بازیست. زمانی که Redfield مدت زیادی در آفتاب قرار بگیرد، از شدت گرما توهم زده می‌شود و چیزهای عجیبی مشاهده می‌کند.
